再登Nature!上海科技大學解析關鍵三維結構,助力抗癌藥物研發

【字體: 時間:2020年07月03日 來源:上科大

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  “該研究成果是我們在GPCR信號轉導復合物結構及機制的研究中的又一重要突破。我們后續也將開展基于CXCR2的抗癌藥物設計與研發,實現基礎研究和轉化應用的有效結合。”

  

上海科技大學iHuman研究所的科研團隊在人體趨化因子系統信號轉導研究領域取得重大突破,成功破解了趨化因子受體CXCR2 (CXC chemokine receptor 2)與趨化因子白細胞介素IL8 (Interleukin 8)及下游信號轉導分子G蛋白三元復合物的冷凍電鏡結構,同時還解析了CXCR2與潛在癌癥治療藥物分子復合物的晶體結構。該項研究首次揭示內源性蛋白配體激活G蛋白偶聯受體(GPCR)的新機制,為精準的新型抗癌藥物設計開啟新篇章。該成果以“Structure basis of CXC chemokine receptor 2 activation and signaling”為題,于北京時間7月1日23點發表在國際頂尖學術期刊《自然》(Nature)。

該論文的第一作者是上海科技大學生命科學與技術學院2015級研究生劉凱雯, iHuman研究所執行所長、生命學院教授劉志杰及iHuman研究所獨立PI華甜研究員是論文的共同通訊作者,上科大是第一完成單位。值得一提的是,劉志杰課題組長期聚焦GPCR的調控機制,系統性研究與重大疾病相關GPCR的結構與功能關系,這是其課題組在《細胞》(Cell)和《自然》(Nature)上發表的第七篇重磅研究成果。

人體中有近50個趨化因子和20多種趨化因子受體,一種趨化因子可以結合多種不同的趨化因子受體,反之亦然。它們的相互作用構成了復雜的調控網絡,介導細胞遷移,與炎癥和癌癥的發生發展密切相關。趨化因子IL-8可作用于G蛋白偶聯受體CXCR2,招募下游信號蛋白并激活第二信使介導的信號傳遞。CXCR2趨化中性粒細胞、T、B等淋巴細胞的游走、脫顆粒等一系列生物學效應,在炎癥、細胞發育和腫瘤細胞的趨化等方面發揮重要作用。大量研究表明,IL8/CXCR2作為腫瘤相關炎癥環境的重要成分,能誘導靶細胞趨化性遷移,促進血管生成,影響腫瘤細胞的增殖、存活和運動,對胰腺癌、乳腺癌、結直腸癌等多種惡性腫瘤的微環境構建與調控至關重要。因此,CXCR2是治療免疫類疾病、癌癥等的重要靶標。

對趨化因子IL8及其受體CXCR2的結構和相互作用機制的深入研究,不僅可以揭示GPCR與內源性細胞因子結合并被其調控的結構模型,還有助于相關抗癌癥藥物的研發。上科大iHuman劉志杰團隊通過長期刻苦攻關,首次利用冷凍電鏡技術成功解析了CXCR2與兩種形式的內源性配體IL8及下游Gi復合物的三維結構,分辨率分別為 3.5 Å(二聚體IL8)和3.4 Å (單體IL8)。兩種結構從原子水平揭示了內源趨化因子IL8獨特的淺口袋結合模式和對受體的激活機制,以及結合IL8狀態下的CXCR2與Gi蛋白的互作模式和下游信號轉導機制。“目前,關于內源性趨化因子調控趨化因子受體以及受體與下游信號蛋白的互作機制非常缺乏,嚴重限制了人們對新型癌癥治療藥物的精準設計,我們很高興能實現這一突破。”文章第一作者劉凱雯說。

作為共同通訊作者的華甜研究員補充道:“在該篇論文中,我們報道了CXCR2分別在拮抗和激活兩種狀態下的三維精細結構,通過結構和功能比較分析揭示了CXCR2受體的調控機制,為探索趨化因子受體家族的激活機制和相關多肽、抗體類拮抗藥物設計提供了堅實的理論和實驗基礎。”

“該研究成果是我們在GPCR信號轉導復合物結構及機制的研究中的又一重要突破。我們后續也將開展基于CXCR2的抗癌藥物設計與研發,實現基礎研究和轉化應用的有效結合。”劉志杰教授說。

參與該項研究的還有中科院深圳先進技術研究院計算機輔助藥物設計中心的袁曙光課題組、上科大iHuman研究所趙素文課題組以及上科大膜蛋白線站平臺和iHuman研究所的功能研究平臺的科研人員。該研究中冷凍電鏡數據在上海科技大學生物電鏡中心收集,iHuman研究所真核細胞表達平臺、基因克隆平臺、蛋白純化平臺、功能研究平臺的工作人員為該項研究提供了強大的技術支持。該研究同時獲得了國家自然科學基金委、科技部及上海市政府的經費支持。

原文標題:

Structure basis of CXC chemokine receptor 2 activation and signaling

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2492-5

【上海科技大學簡介】

上海科技大學是一所由上海市人民政府與中國科學院共同舉辦、共同建設,由上海市人民政府主管的全日制普通高等學校,2013年9月30日經教育部批準同意正式建立。學校致力于服務國家經濟社會發展戰略,培養科技創新創業人才,提供科技解決方案及發揮思想庫作用,積極投身高等教育改革、參與上海科創中心建設,努力建設一所小規模、高水平、國際化的研究型、創新型大學。http://www.shanghaitech.edu.cn/

【iHuman研究所簡介】

iHuman研究所是隸屬于上海科技大學的一個國際化的高水平研究機構,其聚焦于跨空間和時間尺度的數據整合及通過構建原子分辨率的虛擬人體深入理解人類疾病,研發更加安全有效的新型藥物。http://ihuman.shanghaitech.edu.cn/

【上海科技大學生物電鏡中心簡介】

上海科技大學生物電鏡中心利用冷凍電子顯微鏡服務于學校的科研工作、尤其是生命科學領域內的研究工作。平臺支持的技術領域主要有有單顆粒冷凍電鏡、電子斷層成像、細胞和組織生物學電鏡研究等。


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