清華大學顏寧教授連發Nature、Science

【字體: 時間:2016年09月27日 來源:生物通

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  9月22日,國際著名期刊《Science》在線刊登了清華大學和加拿大卡爾加里大學的一項重要成果,題為“Structural basis for the gating mechanism of the type 2 ryanodine receptor RyR2”。這項研究采用單顆粒低溫電子顯微術,解析了2型蘭尼堿受體(RyR2)門控機制的結構基礎。

  

生物通報道:9月22日,國際著名期刊《Science》在線刊登了清華大學和加拿大卡爾加里大學的一項重要成果,題為“Structural basis for the gating mechanism of the type 2 ryanodine receptor RyR2”。這項研究采用單顆粒低溫電子顯微術,解析了2型蘭尼堿受體(RyR2)門控機制的結構基礎。

清華大學的顏寧(Nieng Yan)教授和是卡爾加里大學的S. R. Wayne Chen教授,是這篇論文的共同通訊作者。2007年作為普林斯頓大學博士的顏寧受聘于清華大學醫學院,成為清華最年輕的教授、博士生導師。在回國的幾年間,顏寧教授研究組主要聚焦于膜蛋白、膽固醇代謝調控通路相關因子的結構生物學研究,在Science、Nature、Cell等雜志上發表多篇重要的論文,并榮獲了中國青年女科學家獎、HHMI國際青年科學家獎等獎勵(Nature:中國科學之星顏寧)。

RyRs是目前已知最大的離子通道蛋白,是肌肉細胞內的鈣釋放通道,因它和一種植物堿:蘭尼堿具有很高的親和力與特異性,故而得名。在哺乳動物中有三種RyR蛋白,其中RyR1主要分布在骨骼肌細胞中,RyR2主要分布在心肌細胞中,RyR3則最早在腦細胞中發現。大量文獻報道統計表明,目前已有超過500種RyR突變體與疾病有關。這類受體不僅與骨骼肌疾病,心肌疾病有關,而且與哮喘等多種疾病存在關聯,因此備受科學家們的關注。

2014年12月,顏寧研究組與清華大學生命學院施一公研究組、以及英國MRC分子生物學實驗室Sjors Scheres研究組合作在Nature雜志發表重要研究成果,揭示出了兔源RyR1的近原子分辨率結構,為理解其功能提供了重要線索。該研究對于肌肉-收縮偶聯以及與之相關的疾病的認識也具有重要的意義,為治療相關疾病提供了重要的結構線索(顏寧、施一公教授Nature再發重量級成果)。

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人們普遍認為,RyR通道的激活和調控借助了某種未知的長程變構機制。北京大學基礎醫學院和中科院生物物理研究所的科學家們最近通過冷凍電鏡揭示了RyR1的長程變構門控機制。這項研究作為封面論文發表于2016年9月的Cell Research雜志上。在這項新研究中,尹教授及其同事用冷凍電鏡獲得了鈣離子激活的RyR1開放態結構,總體分辨率達到4.9 Å,核心區域分辨率達到4.2 Å。他們將RyR1開放態結構與之前獲得的關閉態結構進行比較,觀察到了鈣離子激活的RyR1長程變構門控機制。相關閱讀:尹長城、孫飛課題組重要成果登上Cell Research封面Cell Res點評尹長城教授新成果:如何打開RyRs

RyR2是高電導的細胞內Ca2+通道,控制著Ca2 +從各種細胞內質網的釋放。在《Science》新發表的這項研究中,研究人員采用單顆粒低溫電子顯微術,在近乎原子級分辨率上確定了處于打開和關閉狀態的豬心臟的RyR2結構。結構比較揭示了由氨基末端結構域(NTDs)、螺旋結構域和Handle結構域的域間移動所引起的整個細胞質區域的呼吸運動,而小的域內轉變存在于這些含有armadillo重復序列的結構域中。中央結構域的向外旋轉,整合細胞質區域的構象變化,通過耦合運動導致了胞質門控的擴張。這些結構和突變特征,對于RyRs的門控和發病機制,提供了重要見解。

另外,在上個月底,顏寧教授帶領的課題組,與北京生命科學研究所的研究人員合作,在國際著名期刊《Nature》在線發表一項重要成果,題為“Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 at 3.6 Å resolution”。 在這項研究中,研究人員在3.6 Å的標稱分辨率上,解析了兔Cav1.1復合物的冷凍電子顯微鏡結構。離子導電α1亞基的內閘門是關閉的,所有四個電壓傳感結構域都采用一個“向上”的構造,這意味著一個潛在失活的狀態。孔結構域延長的胞外環,是由多個二硫鍵穩定的,在選擇性過濾器上面形成一個窗口化的圓頂。圓頂的一面為α2δ-1-亞基提供停靠的站點,而另一面則可能通過其表面負電位吸引陽離子。相關閱讀:清華大學顏寧教授Nature發表重要成果

(生物通:王英)

生物通推薦原文:
Structural basis for the gating mechanism of the type 2 ryanodine receptor RyR2. Science  22 Sep 2016: DOI: 10.1126/science.aah5324

Structure of the voltage-gated calcium channel Cav1.1 at 3.6 Å resolution. Nature. 2016 Aug 31;537(7619):191-196. doi: 10.1038/nature19321.

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